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Les JAK kinases comme cibles dans les hémopathies malignes

Les JAK kinases comme cibles dans les hémopathies malignes

[1. Institut de Duve, UCL, Bruxelles; 2. Ludwig Institute for Cancer Research, Bruxelles; 3. Service d’Hématologie, Clin. Univ. St-Luc, UCL, Bruxelles]   L’activation constitutive de la voie JAK-STAT est observée dans la majorité des syndromes myéloprolifératifs ainsi que dans une proportion significative d’autres néoplasmes hématologiques. Les altérations génétiques sous-jacentes sont de nature hétérogène (mutations ponctuelles, surexpression, rares translocations) et peuvent affecter les divers composants de la voie (récepteur, JAK, STAT, régulateurs négatifs), engendrant une multitude de mécanismes d’activation de la voie. D’un point de vue thérapeutique, cette complexité peut être surmontée par l’exploitation du nombre limité de protéines JAK kinases (JAK1, 2, 3 et TYK2). Les inhibiteurs de JAK sont actuellement utilisés dans le traitement de certains syndromes myéloprolifératifs et sont engagés dans des essais cliniques afin d’élargir leur spectre d’indications. Néanmoins, étant donné le rôle interconnecté des différents membres de la famille des JAK au sein de l’hématopoïèse et l’immunité, le manque de sélectivité de ces inhibiteurs limite fortement leur fenêtre thérapeutique. C’est pourquoi de nouvelles stratégies sont en cours d’investigation. La combinaison synergique d’inhibiteurs de JAK avec d’autres molécules ciblant des effecteurs en aval est une alternative thérapeutique prometteuse.   Published ahead of print.